Juan de Garay pose la prima pietra di Santa Fe il 15 novembre 1573, con l'intento di stabilire un punto di sosta fra Asunción e Buenos Aires lungo il fiume Paraná. L'insediamento iniziale si trovava presso l'attuale località di Cayastá, a 80 km a nord-est dell'attuale città. Nel poema del 1602 "La Argentina", Martín del Barco Centenera definì gli abitanti di Santa Fe come "argentini", segnando la prima menzione di questo termine nell'ambito letterario.

 

Tuttavia, a causa degli attacchi frequenti da parte degli indigeni, delle inondazioni e delle condizioni ambientali avverse, i primi coloni furono costretti ad abbandonare il loro primo insediamento e a trasferirsi nell'area dell'attuale città di Santa Fe. Questo spostamento avvenne tra il 5 ottobre 1650 e il dicembre 1660. Nel 1660, un gruppo di cittadini di Santa Fe attraversò il fiume Paraná e fondò il forte di Baxada de Santa Fe sulla sponda opposta, segnando l'origine dell'attuale città di Paraná. Nel 1663, i sovrani spagnoli conferirono a Santa Fe il titolo di "Puerto Preciso", che significava che tutte le imbarcazioni che percorrevano il fiume Paraná erano tenute a fermarsi e a registrarsi presso questo porto. Nel 1725, un gruppo di residenti di Santa Fe fondò il villaggio di Villa del Rosario lungo il fiume Paraná. Nel 1814, la città divenne la capitale provinciale quando il territorio della provincia di Santa Fe fu separato da quello della provincia di Buenos Aires dall'Assemblea Nazionale Costituente. Nel maggio 1853, la prima Costituzione dell'Argentina fu ratificata presso il Cabildo cittadino.

 

Santa Fe fu la città più popolosa della provincia fino alla fine del XIX secolo. A partire dagli ultimi anni del XIX secolo e ancor di più nei primi anni del XX secolo, perse in popolazione e importanza economica a favore della città di Rosario, divenuta un vitale crocevia stradale, fluviale e ferroviario.

 

Nonostante la sua posizione attuale, la città è ancora soggetta a inondazioni. Il 29 aprile 2003, a causa di un forte acquazzone, il livello del fiume Salado aumentò di quasi 2 metri nell'arco di poche ore, causando una catastrofica alluvione. Circa 100.000 persone dovettero essere evacuate e vaste aree della città rimasero sommerse per oltre una settimana.

 

Attrazioni da visitare includono il Palazzo del Governo, il Ponte Sospeso, la Cattedrale di Ognissanti (costruita nel XVII secolo e poi rifatta in stile neoclassico nel XIX secolo), la Chiesa e il convento di San Francesco (risalente alla seconda metà del XVII secolo e caratterizzato dall'architettura neocoloniale del Litorale), il Santuario di Nostra Signora dei Miracoli (eretto nel 1660, affacciato sulla piazza centrale 25 de Mayo) e la Chiesa di Nostra Signora del Rosario.