La regione di Bruxelles era frequentata già in epoca antica, ma la nascita della città medievale viene tradizionalmente collocata tra il X e l'XI secolo.
Secondo la tradizione, intorno al 979 il duca Carlo di Bassa Lorena avrebbe fatto costruire una fortificazione su un'isola della Senne. Sebbene alcuni aspetti di questa ricostruzione siano discussi dagli storici, il periodo medievale rappresenta comunque la fase nella quale Bruxelles iniziò a svilupparsi stabilmente.
La posizione lungo importanti percorsi commerciali favorì rapidamente la crescita dell'insediamento. Durante il Medioevo Bruxelles entrò nell'orbita del Ducato di Brabante e divenne progressivamente un importante centro commerciale e artigianale.
Particolarmente rilevante era la produzione tessile, che collegava la città alle grandi reti commerciali delle Fiandre e dell'Europa settentrionale.
Tra XIII e XIV secolo vennero costruite fortificazioni e nuovi quartieri, mentre il centro commerciale si sviluppò intorno all'attuale Grand-Place.
Nel XV secolo Bruxelles acquisì crescente importanza sotto i Duchi di Borgogna. La presenza della corte favorì lo sviluppo artistico, economico e politico della città.
Successivamente il territorio passò sotto il controllo degli Asburgo. Durante il XVI secolo Bruxelles fu uno dei principali centri amministrativi dei Paesi Bassi asburgici.
Nel 1695 la città subì uno degli eventi più distruttivi della propria storia. Le truppe francesi di Luigi XIV bombardarono Bruxelles e gran parte degli edifici intorno alla Grand-Place venne distrutta.
La successiva ricostruzione produsse l'eccezionale insieme architettonico ancora oggi visibile nella piazza, con le ricche facciate delle case delle corporazioni.
Tra XVIII e inizio XIX secolo Bruxelles passò attraverso differenti dominazioni, da quella austriaca alla Francia rivoluzionaria e napoleonica, fino all'inserimento nel Regno Unito dei Paesi Bassi dopo il Congresso di Vienna.
Un momento fondamentale arrivò nel 1830, quando la Rivoluzione belga portò alla separazione dal Regno dei Paesi Bassi e alla nascita del Belgio indipendente. Bruxelles divenne capitale del nuovo Stato.
Durante il regno di Leopoldo II, nella seconda metà dell'Ottocento, la città fu interessata da importanti trasformazioni urbanistiche. Vennero realizzati grandi viali, parchi, edifici pubblici e nuovi quartieri.
Uno degli interventi più radicali fu la copertura della Senne nel centro cittadino. Il fiume, ormai fortemente inquinato, venne progressivamente interrato e sostituito in superficie da grandi boulevard.
Tra la fine dell'Ottocento e l'inizio del Novecento Bruxelles divenne inoltre uno dei maggiori centri europei dell'Art Nouveau. Architetti come Victor Horta contribuirono alla costruzione di abitazioni caratterizzate da strutture innovative, decorazioni floreali, ferro, vetro e linee curve.
Durante entrambe le guerre mondiali Bruxelles venne occupata dalle forze tedesche.
Nel secondo dopoguerra la città assunse una dimensione sempre più internazionale. Nel 1958 ospitò l'Esposizione Universale, per la quale venne costruito l'Atomium, destinato a diventare uno dei principali simboli della capitale.
Parallelamente Bruxelles acquisì un ruolo fondamentale nel processo di integrazione europea. La presenza delle istituzioni comunitarie trasformò progressivamente alcuni quartieri orientali nel moderno Quartiere Europeo.
Oggi Bruxelles svolge contemporaneamente il ruolo di capitale del Belgio, sede delle istituzioni della Regione di Bruxelles-Capitale e importante capitale politica europea.